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饱受癌症折磨，“竖锯”约翰·克莱默（Tobin Bell 饰）油尽灯灭。然而他所创造的“拼图杀人案”却并未就此停止，反而愈演愈烈。警官马克·霍夫曼（Costas Mandylor 饰）曾假借“竖锯”之名向残害他家人的凶手复仇，但他很快成为约翰的猎物。经过一波三折，霍夫曼成为“拼图杀人案”的接班人，只是约翰警世救人的初衷被彻底抛却，取而代之的无休止的血腥杀戮。一场毫无胜算的五人逃生游戏在霍夫曼德主持下展开。
另一方面，霍夫曼千方百计隐瞒身份，而警官皮特·斯特拉姆（Scott Patterson 饰）却对其产
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“竖锯”约翰•克莱默（Tobin Bell 饰）肉体虽死，但精神长存。这一次，某医疗保险公司的老总威廉•伊斯顿（Peter Outerbridge 饰）成为他狩猎和考验的目标。威廉贪婪狡诈，他发明了一套医保的计算公式，同时凭借爪牙的协助，成功向无数病入膏肓的人们拒保，从中赚取黑心钱财。然而他没有想到，自己有朝一日也要将生命的决定权交与别人手中。他必须按照“竖锯”的游戏规则，小心翼翼寻找逃生之路。
另一方面，约翰门徒之一马克•霍夫曼（Costas Mandylor 饰）成功害死警官斯特朗，并试图将警方的注意
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吉尔·塔克（贝茜·拉塞尔 Betsy Russell 饰）向警方和盘托出竖锯事件的始末，而侥幸逃脱死亡威胁的马克·霍夫曼（科斯塔斯·曼迪勒 Costas Mandylor 饰）则向警方发出警告，势要杀掉吉尔不可。警署上下如临大敌。另一方面，自称竖锯游戏幸存者的波比·达根（肖恩·派特里克·弗兰纳里 Sean Patrick Flanery 饰）高调现身，演讲、出书、接受电视台专访、组织幸存者自救会，风光无限之时名利双收。然而波比只是一个为搏出位的骗子，他的谎话骗过了大多数人，却骗不了竖锯约翰（托宾·贝尔 T
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凶残成性的“竖锯”（托宾•贝尔 饰）带着更新更诡异的杀人游戏回来了。
又一位带着“竖锯”标签式的死亡特征的受害人被警方发现，这令探员艾里克•马休斯(当尼•沃伯格 饰)重新回到之前的惊悚噩梦之中。但出人意料的是杀人者留下了十分明显的线索，警方的调查取证工作十分顺利。
其实，所有这一切都在“竖锯”(托宾•贝尔 饰)的掌控之中，留下线索并令自己被捕正是他进行下一个邪恶游戏中的重要前提：即将有8位相互陌生的人被迫加入游戏，而更疯狂的是，除此之外的另一位游戏者已经被锁定为马休斯。
在“竖锯”的策划下，又一场充满惊险
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故事设定在《电锯惊魂》第一、二部之间，患病而绝望的约翰·克莱默（托宾·贝尔 Tobin Bell 饰）前往墨西哥进行一次危险的实验手术，希望能奇迹般地治愈癌症，却发现整个手术都是场骗局，旨在欺骗最弱势
